Usuli

Ezetimibe ni kizuizi chenye nguvu na riwaya cha kunyonya kolesteroli [1].

Cholesterol ni molekuli ya lipid na inahitajika ili kujenga na kudumisha uadilifu wa muundo wa utando na unyevu.Pia, hutumika kama mtangulizi wa vitamini D, asidi ya bile na homoni za steroid.

Katika seli tofauti za Caco-2 zilizowekwa ndani ya carotenoid (1 μM), ezetimibe (10 mg/L) ilizuia usafirishaji wa carotenoid kwa kizuizi cha 50% kwa ɑ-carotene na β-carotene.Pia, ilizuia usafirishaji wa β-cryptoxanthin, lycopene na lutein:zeaxanthin (1: 1).Wakati huo huo, ezetimibe ilizuia usafirishaji wa cholesterol kwa 31%.Ezetimibe ilipunguza mwonekano wa vipokezi vya uso vya SR-BI, kisafirisha kaseti kinachofunga ATP, familia ndogo A (ABCA1), Niemann-Pick aina ya C1 Kama protini 1 (NPC1L1) na kipokezi cha asidi ya retinoid (RAR) γ, protini zinazofunga vipengele vya sterol SREBP -1 na SREBP-2, na kipokezi cha X cha ini (LXR)β [3].

Katika apolipoprotein E knockout (apoE-/-) panya, ezetimibe (3 mg/kg) ilizuia ufyonzaji wa kolesteroli kwa 90%.Ezetimibe ilipunguza kolesteroli katika plasma, kuongezeka kwa viwango vya HDL, na kuzuia kuendelea kwa atherosclerosis [1].Katika majaribio ya binadamu ya awamu ya Tatu, Ezetimibe (10 mg) ilipunguza kwa kiasi kikubwa viwango vya kolesteroli ya LDL, jumla ya kolesteroli na triglycerides na kuongeza kiwango cha cholesterol ya HDL [2].

Marejeleo:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimibe, kizuia ufyonzaji wa kolesteroli yenye nguvu, huzuia ukuzaji wa atherosclerosis katika panya wa kugonga ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Ugunduzi wa ezetimibe: mtazamo kutoka nje ya kipokezi.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Wakati wa A, Dawson HD, Harrison EH.Usafiri wa carotenoid umepungua na usemi wa visafirisha lipid SR-BI, NPC1L1, na ABCA1 umedhibitiwa katika seli za Caco-2 zinazotibiwa na ezetimibe.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Maelezo

Ezetimibe (SCH 58235) ni kizuizi chenye nguvu cha kunyonya kolesteroli.Ezetimibe ni kizuizi cha Niemann-Pick C1-kama1 (NPC1L1), na ni kiwezeshaji chenye nguvu cha Nrf2.

Katika Vitro

Ezetimibe (Eze) hufanya kazi kama kiwezeshaji chenye nguvu cha Nrf2 bila kusababisha sumu ya cytotoxic.Ezetimibe huongeza ufanyaji kazi wa Nrf2, kama inavyofichuliwa na jaribio la ripota wa luciferase.Ezetimibe pia hudhibiti jeni lengwa la Nrf2, ikijumuisha GSTA1, heme oxygenase-1 (HO-1) na Nqo-1 katika Hepa1c1c7 na seli za MEF.Ezetimibe hudhibiti jeni lengwa la Nrf2 katika seli za Nrf2+/+ za MEF, ilhali uingizaji huu umezuiwa kabisa katika seli za Nrf2-/- MEF.Ikijumuishwa pamoja, Ezetimibe hufanya kazi kama kishawishi cha riwaya cha Nrf2 kwa njia inayojitegemea ya ROS[1].Hepatocyte za binadamu huh7 zimetibiwa kabla na Ezetimibe (10μM, 1 h) na kuingizwa na asidi ya palmitic (PA, 0.5 mM, 24 h) ili kushawishi steatosisi ya ini.Matibabu ya Ezetimibe hupunguza kwa kiasi kikubwa viwango vya PA-iliyoongezeka triglycerides (TG), ambayo inalingana na utafiti wetu wa wanyama.Matibabu ya PA yalisababisha kupungua kwa takriban 20% kwa usemi wa mRNA wa ATG5, ATG6, na ATG7, ambao ulikuwa umeongezwa na matibabu ya Ezetimibe.Zaidi ya hayo, matibabu ya Ezetimibe yaliongeza kwa kiasi kikubwa upunguzaji uliochochewa na PA katika wingi wa protini za LC3[2].

MCE haijathibitisha kwa kujitegemea usahihi wa njia hizi.Ni za kumbukumbu tu.

Utawala wa Ezetimibe (Eze) hupunguza uzani wa ini wa panya wanaolishwa lishe yenye upungufu wa methionine na choline (MCD).Hii inalingana na athari za manufaa za Ezetimibe kwenye steatosisi ya ini.Histolojia ya ini inaonyesha matone mengi ya mafuta ya seli nyingi kwenye panya kwenye lishe ya MCD, lakini matibabu ya Ezetimibe hupunguza idadi na ukubwa wa matone hayo.Zaidi ya hayo, fibrosis ya ini katika panya wanaolishwa chakula cha MCD inapunguzwa kwa kiasi kikubwa na Ezetimibe[1].Viwango vya lipid vya damu na ini ikiwa ni pamoja na TG, asidi ya mafuta isiyolipishwa (FFA), na jumla ya kolesteroli (TC) vimepungua kwa kiasi kikubwa katika panya wa OLETF waliotibiwa na Ezetimibe.Zaidi ya hayo, panya wa OLETF huonyesha viwango vya juu vya seramu ya glukosi, insulini, HOMA-IR, TG, FFA, na TC kuliko wanyama wa LETF, ambao hupunguzwa kwa kiasi kikubwa na Ezetimibe.Kwa kuongezea, uchanganuzi wa kihistoria ulionyesha kuwa panya wa kudhibiti OLETF walionyesha matone makubwa ya lipid katika hepatocytes kuliko udhibiti wa LETO unaolingana na umri, ambao hupunguzwa na usimamizi wa Ezetimibe[2].

Hifadhi

Muundo wa kemikali